Renta pierwszeństwa czy tradycyjne badania in vivo?

Seria nieudanych testów klinicznych istotnych leków opracowywanych przez biotechy i największe firmy farmaceutyczne ujawniła, iż zaniedbywane ostatnio badania podstawowe oraz in vivo i in vitro są najważniejsze.

Zawiódł w badaniach klinicznych eksperymentalny lek Pelacarsen firmy Novartis opracowany w celu leczenia genetycznej przyczyny chorób serca. Nie zmniejszył w sposób znaczący zgonów oraz zawałów serca nie zakończonych zgonem.

W badaniu obejmującym 8300 pacjentów, mimo obniżenia o 78% poziomu cząsteczek znanych pod nazwą Lp(a), comiesięczne podawanie Pelacarsenu przez okres około 5 lat nie wpłynęło na zapobieganie kolejnym zawałom serca, nie zmniejszyło ryzyka udaru, ani nie ograniczyło potrzeby przeprowadzania pilnych zabiegów udrażniania tętnic.

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej co miesiąc 70 mg pelakarsenu lub placebo, a okres obserwacji wyniósł według mediany 4,7 roku. Wszyscy uczestnicy badania mieli przy tym za sobą poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe, na przykład zawał serca. Kontrolowane były też inne czynniki ryzyka, takie jak wysoki poziom cholesterolu LDL czy nadciśnienie tętnicze.

Jednak lek nie dawał żadnych bezpośrednich korzyści, a około 20,6% pacjentów przerwało przyjmowanie Pelacarsenu z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 7,5% osób otrzymujących placebo.

Zespół badawczy przy tym nie skoncentrował się tylko na badaniu klinicznym, z którego wnioski opublikowano na łamach „New England Journal of Medicine”, ale i przeprowadził odrębną analizę statystyczną opublikowaną w „NEJM Evidence”. Uwzględniono tam różne parametry, w tym przypadki pacjentów, u których po trzech miesiącach odnotowano ponadprzeciętny spadek stężenia Lp(a) oraz odgraniczenie populacji do osób, które wyłącznie pozostały w badaniu, ale mimo tego nie stwierdzono generalnie żadnego pozytywnego trendu.

Pelacarsen to przedstawiciel nowej klasy leków znanych pod nazwą antysensownych oligonukleotydów ASO, które mają ograniczać wytwarzanie białek kodowanych przez wadliwe geny. Może to oznaczać, iż kilka innych preparatów opracowanych na podobnej zasadzie, znajdujących się w tej chwili w fazie badań klinicznych, także nie zadziała. A są to takie leki ukierunkowane na Lp(a), jak olpasiran firmy Amgen czy lepodisiran konceru Eli Lilly wykorzystujące w działaniu mechanizm małego interferującego RNA, czyli siRNA i mają obniżać poziom Lp(a) o około 95%.

„Wszyscy na świecie, w tym ja, byliśmy przekonani, iż to zadziała” – przyznał dr Steven Nissen z Cleveland Clinic, który przedstawił wyniki w sobotę podczas spotkania American Heart Association w Chicago.

Już we wrześniu br. konsorcjum składające się z Novartis i firmy Ionis Pharmaceuticals poinformowało, iż lek nie osiągnął głównego celu badawczego, jednak nie ujawniono czy choćby osiągnął istotne kamienie milowe, na których podstawie można by go przeformułować. Tymczasem, jak stwierdził dr Nissen, „lek nie przyniósł żadnego efektu”.

„Okazał się całkowicie neutralny” – dodał.

Nissen, który kieruje też testami lepodisiranu, zauważył, iż między badaniami nad tym lekiem a Pelacarsenem są istotne różnice. Ten drugi bowiem testowano u osób, które już przebyły poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe, podczas gdy w badaniach prowadzonych przez firmy Lilly i Amgen bierze udział więcej pacjentów, którzy nigdy nie doświadczyli zawału serca ani udaru mózgu. W przypadku bowiem leku opartego na siRNA wyraźnie lepsza jest tolerancja, a bywa też i wyższa skuteczność. Jak dodał, „czas pokaże czy to przełoży się na lepsze wyniki (badań klinicznych)”. Ale na to trzeba będzie poczekać, bowiem wyniki badań III fazy prowadzonych przez firmę Amgen spodziewane są na początku 2028 roku, natomiast wyniki badań firmy Lilly – w 2029 roku.

Podobny problem dotknął w październiku br. inny największy koncern farmaceutyczny – Pfizer. Jednak w tym przypadku firma usiłuje znaleźć „światełko w tunelu”. Pfizer pozyskał nowy lek sigvotatug vedotin w trakcie przejęcia spółki Seagen za 43 mld dolarów. Koncern liczył, iż preparat stanie się pierwszym przedstawicielem nowej klasy leków, które dostarczają silne substancje przeciwnowotworowe bezpośrednio do guzów. Jednak w czasie badań klinicznych wyszło na jaw, iż sigvotatug vedotin nie poprawił przeżywalności pacjentów z zaawansowaną postacią raka płuc, której nie można leczyć operacyjnie. Przeciwnie – w podgrupie pacjentów, którzy przed otrzymaniem leku przeszli mniej linii leczenia, czas przeżycia był o ponad dwa miesiące dłuższy niż w grupie kontrolnej, w której stosowano chemioterapię.

Teoretycznie te dane zaprezentowane 28 października podczas kongresu European Society for Medical Oncology powinny lek pogrzebać, ale jak oficjalnie oświadczył Pfizer, koncern „dostrzega szansę na dalszy rozwój eksperymentalnego leku na raka płuc – w połączeniu z innymi preparatami”. Jeff Legos, dyrektor działu onkologii w firmie Pfizer, uważa, iż choćby kilka tygodni może mieć ogromne znaczenie dla niektórych pacjentów.

„Dla pacjentów, których przewidywany czas życia wynosi mniej niż rok, dwa i pół miesiąca to naprawdę znaczący okres” – powiedział Legos w wywiadzie udzielonym podczas Kongresu.

Pfizer liczy na synergię przy zastosowaniu sigvotatug vedotin w połączeniu z preparatem Keytruda, produkowanym przez inny koncern – Merck & Co – z którym amerykański gigant ma umowę o współpracy. Combo to służyłoby do zwiększenia okresu przeżycia u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Dr Legos uważa, iż w tej grupie pacjentów prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na leczenie jest wyższe, ponieważ otrzymali oni wcześniej mniej terapii, co oznacza, iż ​​ich układ odpornościowy powinien funkcjonować sprawniej. Synergia miałaby tez wystąpić dzięki zastosowaniu sigvotatug vedotin na wcześniejszym etapie choroby.

„Z tych wszystkich powodów podchodzimy z ogromnym entuzjazmem do trwającego badania klinicznego trzeciej fazy” – stwierdził Legos.

Podczas kongresu American Heart Association przedstawiono także wyniki innego nieudanego badania, które miało przetestować eksperymentalny lek Novo Nordisk mający na celu zmniejszenie stanu zapalnego w obrębie serca. Preparat zadziałał, ale nie tak, jak się spodziewano, bowiem osiągnął redukcję stanu zapalnego, ale nie udało mu się zapobiec poważnym niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym. W efekcie podważono najnowsze teorie dotyczące kluczowych czynników leżących u podstaw chorób serca.

Wyniki badań nad lekiem ziltivekimab firmy Novo Nordisk przedstawił dr Paul Ridker z Brigham and Women’s Hospital stanowiącego część Harvard Medical School. Ridker, który jako pierwszy wykazał związek między tymi nieswoistymi stanami zapalnymi a chorobami serca, znalazł się w grupie, która testowała ten terapeutyk przeciwzapalny zaprojektowany w celu neutralizacji interleukiny-6, kluczowego czynnika wywołującego stan zapalny u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chorób serca. Badanie objęło 6300 pacjentów z chorobami serca, zaawansowaną chorobą nerek i ogólnoustrojowym stanem zapalnym.

Duński koncern znany przede wszystkim z leków z grupy GLP-1 stosowanych w cukrzycy i otyłości przyznał, iż w efekcie testów klinicznych nie udało się stwierdzić zmniejszenia ryzyka zgonu, zawału serca czy udaru mózgu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Badania zakończono na początku września, już w późnej fazie, kiedy oceniano ziltivekimab u pacjentów z niewydolnością serca i stanem zapalnym. Przyznano, iż „lek nie działa w sposób zaplanowany”, przy czym dr Ridker zasugerował, iż lek mógł być badany w populacji, w której choroba była zbyt zaawansowana, by zareagować na interwencję przeciwzapalną. Z kolei dr Priscilla Hsue z UCLA zauważyła w czasie prezentacji, iż uczestnicy badania nad ziltivekimabem byli w bardzo ciężkim stanie, co oznaczało, iż stan zapalny wyrządził w ich organizmach nieodwracalne szkody.

Problemy leków Novo Nordisk i Novartis łączy jedno – w tej chwili nie istnieją metody leczenia dla osób z wysokim poziomem Lp(a). A jest to udowodniony genetyczny czynnik ryzyka chorób serca dotyczący szacunkowo 20% populacji na świecie, przy czym większość ludzi go posiadających choćby o tym nie wie. Badacze mieli nadzieję, iż obniżenie poziomu Lp(a) przyniesie korzyści podobne do tych, jakie zapewniają leki z grupy statyn. Wiadomo bowiem, iż statyny przy sporej liczbie działań niepożądanych znacząco zmniejszają ryzyko zawałów serca i udarów poprzez obniżanie stężenia LDL, czyli tak zwanego „złego cholesterolu”.

Z drugiej strony klinicyści, jak dr Donald Lloyd-Jones, profesor kardiologii z Boston University, twierdzą, iż zalecaliby rezygnację z traktowania Lp(a) jako przyczynowego czynnika ryzyka lub celu terapeutycznego. Jego zdaniem bowiem potrzeba więcej danych dotyczących samych pacjentów.

„Jasne jest, iż potrzebujemy kolejnych badań z wykorzystaniem innych substancji i odmiennych strategii” – dodał.

Jednak wyjaśnienie tych niepowodzeń może być jeszcze inne. Jak twierdzą biolodzy i biochemicy oraz analitycy medyczni bardzo prawdopodobne, iż na badaczach i firmach mści się sama metodologia prowadzenia badań nad lekami – poleganie na substancjach wytwarzanych metodą „lab-on-the chip”, czyli w środowisku sztucznym, badania przy pomocy sztucznej inteligencji i symulacji komputerowych, ograniczenie badań na tkankach in vitro i dążenie do niemal całkowitej likwidacji badań na zwierzętach in vivo „w imię źle pojmowanego humanitaryzmu”. Do tego dokłada się także wyścig pomiędzy koncernami do jak najszybszego opracowania i wypuszczenia leku-blockbustera nim zrobi to konkurencja i w tej sposób przejęcie renty pierwszeństwa.

„Takie wypadki będą coraz częstsze, jeżeli nie wrócimy do badań podstawowych i dokładnego testowania substancji czynnych” – stwierdził jeden z francuskich biologów medycznych.

Prof. dr hab. Małgorzata Krzyżowska, Wojskowy Instytut Higieny i Epidemiologii

Badania nad opracowaniem nowego leku powinny składać się z kilku faz. Pierwsza to oczywiście odkrywanie i identyfikacja celu terapeutycznego w oparciu o istniejące wyniki badań, dostępne dane kliniczne i doświadczenia, głównie przeprowadzone na tzw. modelach in vitro, czyli hodowanych w laboratorium komórkach pochodzących z miejsca objętego chorobą. Często są to lata weryfikacji, korekty lub odrzucenia postawionej hipotezy badawczej.

Następnie, można pomyśleć o opracowaniu koncepcji formulacji leku, sposobu podania i dawkowania. Te badania również wykonuje się na modelach in vitro, chociaż często są to bardzo zaawansowane modele w sensie technologicznym.

Następnie zwykle do badań wkraczają zdrowi ludzie, tzw. ochotnicy, którzy zwykle nie za darmo testują postać leku, dawkę, będąc niejako „żywymi obiektami doświadczalnymi”. Wyjątek stanowią leki onkologiczne, które można od razu testować na osobach z chorobami onkologicznymi. Minimalizujemy badania na zwierzętach, tutaj głównie na myszach i szczurach, zakładając zwiększenie „humanitaryzmu” opracowania nowych leków.

Modele in vitro mają szereg zalet – są stosunkowo tanie, proste w obsłudze i tak rozpowszechnione w świecie nauki, iż z łatwością można zatrudnić/zastąpić nowymi wykwalifikowanych badaczy. Niestety, choćby zaawansowany model in vitro jest tylko i wyłącznie in vitro. W tzw. „szkle” możemy badać interakcje kilku rodzajów komórek, kilkudziesięciu cząstek, związków, białek, enzymów itp. Sztuczna nerka pozostaje sztuczną nerką. Żywy organizm jest skomplikowanym układem miliardów i bilionów związków, białek, enzymów, wreszcie komórek, zespołów komórek, organów i narządów, współdziałających w zachowaniu zdrowia, bądź zaburzonych w swoim działaniu w wyniku procesu chorobowego.

Wiele z tych procesów możemy poznać i zanalizować tylko stosując model in vivo – czyli zwierzęta laboratoryjne. Jest oczywiście prawdą, iż trudno wiele badań bezpośrednio przekładać z myszy na dużo większe organizmy ludzi i nie wszystkie choroby ludzi dotykają gryzonie, jednak te same narzędzia, które tworzą zaawansowane leki służą do opracowania modeli chorób u myszy czy szczurów. Użycie modeli zwierzęcych jest równie kosztowne co stworzenie sztucznej nerki i jest jednocześnie „niepolityczne” w świecie, w którym nie akceptujemy cierpienia zwierząt, natomiast akceptujemy dawanie nadziei na przeżycie po przyjęciu leku opracowanego w pełni teoretycznie. Innymi słowy, akceptujemy nowe modele samochodów bez tzw. crash testów.

Prof. dr hab. Małgorzata Krzyżowska, Wojskowy Instytut Higieny i Epidemiologii

Badania nad opracowaniem nowego leku powinny składać się z kilku faz. Pierwsza to oczywiście odkrywanie i identyfikacja celu terapeutycznego w oparciu o istniejące wyniki badań, dostępne dane kliniczne i doświadczenia, głównie przeprowadzone na tzw. modelach in vitro, czyli hodowanych w laboratorium komórkach pochodzących z miejsca objętego chorobą. Często są to lata weryfikacji, korekty lub odrzucenia postawionej hipotezy badawczej.

Następnie, można pomyśleć o opracowaniu koncepcji formulacji leku, sposobu podania i dawkowania. Te badania również wykonuje się na modelach in vitro, chociaż często są to bardzo zaawansowane modele w sensie technologicznym.

Następnie zwykle do badań wkraczają zdrowi ludzie, tzw. ochotnicy, którzy zwykle nie za darmo testują postać leku, dawkę, będąc niejako „żywymi obiektami doświadczalnymi”. Wyjątek stanowią leki onkologiczne, które można od razu testować na osobach z chorobami onkologicznymi. Minimalizujemy badania na zwierzętach, tutaj głównie na myszach i szczurach, zakładając zwiększenie „humanitaryzmu” opracowania nowych leków.

Modele in vitro mają szereg zalet – są stosunkowo tanie, proste w obsłudze i tak rozpowszechnione w świecie nauki, iż z łatwością można zatrudnić/zastąpić nowymi wykwalifikowanych badaczy. Niestety, choćby zaawansowany model in vitro jest tylko i wyłącznie in vitro. W tzw. „szkle” możemy badać interakcje kilku rodzajów komórek, kilkudziesięciu cząstek, związków, białek, enzymów itp. Sztuczna nerka pozostaje sztuczną nerką. Żywy organizm jest skomplikowanym układem miliardów i bilionów związków, białek, enzymów, wreszcie komórek, zespołów komórek, organów i narządów, współdziałających w zachowaniu zdrowia, bądź zaburzonych w swoim działaniu w wyniku procesu chorobowego.

Wiele z tych procesów możemy poznać i zanalizować tylko stosując model in vivo – czyli zwierzęta laboratoryjne. Jest oczywiście prawdą, iż trudno wiele badań bezpośrednio przekładać z myszy na dużo większe organizmy ludzi i nie wszystkie choroby ludzi dotykają gryzonie, jednak te same narzędzia, które tworzą zaawansowane leki służą do opracowania modeli chorób u myszy czy szczurów. Użycie modeli zwierzęcych jest równie kosztowne co stworzenie sztucznej nerki i jest jednocześnie „niepolityczne” w świecie, w którym nie akceptujemy cierpienia zwierząt, natomiast akceptujemy dawanie nadziei na przeżycie po przyjęciu leku opracowanego w pełni teoretycznie. Innymi słowy, akceptujemy nowe modele samochodów bez tzw. crash testów.